Sapropterina para o tratamento da fenilcetonúria / Sapropterin for treatment of phenylketonuria

INTRODUÇÃO: A FNC por deficiência de fenilalanina hidroxilase (FAH) é uma doença de padrão de herança autossômico recessivo, sendo classificada em FNC clássica, FNC leve ou hiperfenilalaninemia (HFA) não-FNC. A fenilalanina (FAL) é um aminoácido essencial, metabolizado no fígado pela enzima FAH e convertida no aminoácido tirosina (TIR). A não conversão de FAL em TIR leva ao aumento dos níveis plasmáticos de FAL e redução dos níveis de TIR. A doença não tratada caracteriza­se por atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, retardo mental e crises convulsivas. O principal tratamento consiste em dieta restrita em FAL e uso de fórmula metabólica rica em aminoácidos, vitaminas e minerais e isenta em FAL. Embora não sejam deficientes em tetrahidrobiopterina (BH4), aproximadamente 30% dos pacientes com deficiência de FAH respondem à administração de BH4 com aumento do metabolismo de FAL para TIR. Dicloridato de sapropterina é a forma sintética do BH4 e administrado por via oral. TECNOLOGIA: Dicloridrato de sapropterina (Kuvan®). PERGUNTA: O uso de dicloridrato de sapropterina, isolado ou associado à dieta e uso de fórmula metabólica é eficaz e seguro quando comparado ao uso de dieta e fórmula metabólica sem BH4 em pacientes com FNC? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos 4 ensaios clínicos randomizados (ECR) e 8 ensaios clínicos abertos prospectivos. Os estudos, na sua grande maioria, incluíram pequeno número de pacientes dada a prevalência da FNC, os quais, possuíam idades (crianças, adolescentes e adultos) e manifestações fenotípicas (FCN clássica e leve) variáveis. Foram identificadas duas revisões sistemáticas. Entretanto, a que não apresentou meta-análise não foi considerada, pois priorizou-se relatar os dados dos estudos primários. Mesmo a segunda revisão sistemática com meta-análise incluiu somente 2 estudos e para a grande maioria dos desfechos considerados não foi possível estimar uma única medida de associação. Os 2 estudos dessa revisão sistemática também foram considerados individualmente no presente parecer. A maioria dos ensaios clínicos investigou prioritariamente o desfecho nível de FAL plasmática, com amostras compostas por adultos, adolescentes ou crianças. Tais estudos demonstraram que, em pacientes com FNC responsivos à sapropterina, o tratamento, na maioria das vezes em conjunto com a dieta, reduziu substancialmente a concentração plasmática de FAL, oferecendo, assim, um melhor controle dos níveis plasmáticos da mesma. Os ensaios clínicos que avaliaram o desfecho tolerância à FAL, em menor número, demonstraram um aumento dessa tolerância o suficiente para permitir uma dieta menos restritiva ou, em alguns casos, substitui-la (descontinuação da dietoterapia). Os principais eventos adversos descritos foram sintomas relacionados ao sistema nervoso (ex.: cefaleia, enxaqueca, dificuldade de concentração) e distúrbios gastrointestinais (vômito, diarreia, gastroenterite). De modo geral, os achados apontam para um perfil de segurança aceitável para doses que não ultrapassam valores de 20 mg/kg/dia, sendo avaliada na grande maioria dos estudos ainda por um curto espaço de tempo. Eventos adversos após mais de um ano de tratamento são menos estudados, ainda que alguns estudos tenham apresentado seguimentos longos, como 2 e 7 anos. Uma vez que a evidência disponível para os desfechos de benefício de maior relevância foi de qualidade moderada, existe recomendação fraca a favor da inclusão da sapropterina no SUS como tratamento complementar na FNC para pacientes responsivos à mesma. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi elaborado um modelo de impacto orçamentário para estimar os possíveis gastos decorrentes da incorporação do dicloridrato de sapropterina para tratamento da FNC no SUS em um horizonte temporal de 5 anos (2019 até 2023). Levando em consideração o custo anual das intervenções e a projeção do número de pacientes por intervenção, a incorporação da sapropterina geraria um impacto orçamentário incremental de aproximadamente R$ 79,3 milhões em 2019 e R$ 299,7 milhões após 5 anos (2019 a 2023). A análise de sensibilidade univariada estimou que o impacto orçamentário incremental da incorporação do dicloridrato de sapropterina pode variar de aproximadamente R$ 66,4 a R$ 102,58 milhões no primeiro ano e de R$ 251 a R$ 388 milhões ao longo dos cinco anos após a incorporação no SUS. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi identificado um medicamento de substituição enzimática, Pegvaliase (PAL-PEG), em fase 3 de pesquisa clínica, com registro aprovado no FDA em 2018. RECOMENDAÇÃO INICIAL: Pelo exposto, a CONITEC em sua 69ª reunião ordinária, no dia 02 de agosto de 2018, recomendou a não incorporação no SUS da sapropterina para FNC. Considerou-se que não foram apresentadas novas e robustas evidências ou argumentos que respaldem a tecnologia. Além disso, os membros ressaltaram o alto custo da tecnologia frente à incerteza do benefício que ela representa. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 43/2018 foi realizada entre os dias 21/08/2018 a 10/09/2018. Foram recebidas 919 contribuições, sendo 63 (6,9%) pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 856 (93,1%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 63 contribuições recebidas de cunho técnicocientífico, 42 (67%) discordaram totalmente, dezessete (27%) discordaram parcialmente, um (2%) concordou totalmente e três (5%) concordou parcialmente da recomendação preliminar da CONITEC. Das 856 contribuições, 30 (4%) e quatro (1%) concordaram totalmente e parcialmente com a recomendação preliminar da CONITEC, respectivamente. Do restante, 105 (12%) discordaram parcialmente e 717 (84%) discordaram totalmente da recomendação preliminar da CONITEC. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública o plenário recomendou a incorporação do dicloridrato de sapropterina para o tratamento de mulheres com fenilcetonúria, com teste de responsividade positivo ao medicamento, e que estejam no período pré-concepcional ou em período gestacional, mediante negociação de preço e conforme protocolo clínico e diretrizes terapêuticas do Ministério da Saúde. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 72ª reunião ordinária, no dia 8 de novembro de 2018, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do dicloridrato de sapropterina para o tratamento de mulheres com Fenilcetonúria, com teste de responsividade positivo ao medicamento, e que estejam no período pré-concepcional ou em período gestacional. Foi assinado aos 08 (oito) dias do mês de novembro de 2018 registro de deliberação n° 390/2018 pela incorporação do medicamento dicloridrato de sapropterina ao SUS. DECISÃO: Incorporar o dicloridrato de sapropterina no tratamento da fenilcetonúria mediante negociação de preço e conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 78, publicada no DOU nº 241, seção 1, página 77, em 17 de dezembro de 2018.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: fenilcetonuria / Relatório de avaliação científica das evidências disponíveis: fenilcetonúria

INTRODUCCIÓN: La fenilcetonuria es una enfermedad congénita del metabolismo, causada en la mayoría de los casos por el déficit de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa (1,2), responsable de transformar la fenilalanina a tirosina, esto da como resultado concentraciones elevadas de fenilalanina y sus metabolitos, fenilacetato y fenilactato en sangre. Además la fenilalanina tendrá interferida su vía de transformación en tirosina, ya que la fenilalanina hidroxilasa no se habrá formado bien, lo que se traduce en un retardo mental. La incidencia de fenilcetonuria es de 13.500 a 19.000 nacimientos en EEUU. Las manifestaciones clínicas de la fenilcetonuria en los recién nacidos son raras, en general son asintomáticos y no puede causar síntomas hasta la infancia temprana. En los pacientes no tratados la enfermedad se manifiesta con la incapacidad intelectual, un área de cognición que es particularmente afectada es la función ejecutiva. Otros hallazgos incluyen anormalidades de la marcha y postura. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Sapropterina: es una versión sintética de la 6R-BH4 natural, que es un cofactor de las hidrolasas de fenilalanina, tirosina y triptófano. La justificación de la administración de sapropterina en pacientes con fenilcetonuria que responde a BH4 (tetrahidrobiopterina) es aumentar la actividad de la fenilalanina hidroxilasa defectuosa y así aumentar o restituir el metabolismo oxidativo de la fenilalanina lo suficiente para reducir o mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina, evitar o reducir aún más la acumulación de fenilalanina y aumentar la tolerancia a la ingesta de fenilalanina en la dieta. La justificación de la administración de la administración de sapropterina en pacientes con deficiencia de BH4 es restituir los niveles deficitarios, restableciendo la actividad de la fenilalanina hidroxilasa (EMA). EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: La información sobre los efectos de la Sapropterina está basada en dos estudios. El resumen de los resultados es el siguiente. Los resultados arrojan que existe un beneficio del tratamiento de la Fenilcetonuria con Sapropterina para pacientes que responden a la misma. El tratamiento resultó eficaz en disminuir considerablemente la concentración de Fenililanina en sangre (3,4) y una tolerancia mayor a la misma. A pesar de lo anterior, cabe destacar que es necesario estudios que consideren la efectividad de la Sapropterina en el largo plazo, que estudie desenlaces finales y no solo intermedios. A pesar de que existen estudios que consideran un período relativamente largo de estudio (5), dando indicios de buenos resultados del tratamiento con Sapropterina, se necesitan estudios que aborden la investigación con mayor control sobre la población (ensayos aleatorios controlados) para evaluar la efectividad en el largo plazo con mayor certeza. Es también importante mayor investigación que genere evidencia sobre los efectos del tratamiento según sea la severidad de la enfermedad, ya que los estudios encontrados no permiten tales aseveraciones. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Dieta: Sustituto proteico y Alimentos hipoprotéicos. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: La información sobre los efectos de la Sapropterina está basada en dos estudios. El resumen de los resultados es el siguiente. Los resultados arrojan que existe un beneficio del tratamiento de la Fenilcetonuria con Sapropterina para pacientes que responden a la misma. El tratamiento resultó eficaz en disminuir considerablemente la concentración de Fenilalanina en sangre y una tolerancia mayor a la misma. A pesar de lo anterior, cabe destacar que es necesario estudios que consideren la efectividad de la Sapropterina en el largo plazo, que estudie desenlaces finales y no solo intermedios. A pesar de que existen estudios que consideran un período relativamente largo de estudio, dando indicios de buenos resultados del tratamiento con Sapropterina, se necesitan estudios que aborden la investigación con mayor control sobre la población (ensayos aleatorios controlados) para evaluar la efectividad en el largo plazo con mayor certeza. Es también importante mayor investigación que genere evidencia sobre los efectos del tratamiento según sea la severidad de la enfermedad, ya que los estudios encontrados no permiten tales aseveraciones. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, dado que su impacto presupuestario supera el 80% del fondo disponible, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.